تعریف و اهمیت التهاب
التهاب به عنوان یک پاسخ طبیعی بدن به آسیبها و عوامل خارجی، ناشی از تحریکات مختلفی مانند آسیب فیزیکی، تابش ماوراء بنفش، حمله میکروبی و واکنشهای ایمنی است. ویژگیهای اصلی التهاب شامل قرمزی، گرما، ورم و درد میباشد. زنجیرههای التهاب میتوانند منجر به بروز بیماریهایی نظیر آسم مزمن، آرتریت روماتوئید، اسکلروز چندگانه، بیماری التهابی روده و پسوریازیس شوند. این بیماریها نه تنها ناتوانکننده هستند بلکه در جامعه پیر ما به طور فزایندهای شایع میشوند.آرتریت روماتوئید، که معمولاً چندین مفصل را تحت تأثیر قرار میدهد، ۰.۳ تا ۱.۰ درصد از جمعیت عمومی را شامل میشود و در میان زنان در کشورهای توسعهیافته شایعتر است. التهاب مزمن منجر به تخریب مفصل میشود، اما با استفاده از داروها قابل کنترل است. از سوی دیگر، آرتروز که با از دست رفتن غضروف مفصل مشخص میشود، ۹.۶ درصد از مردان و ۱۸ درصد از زنان بالای ۶۰ سال را تحت تأثیر قرار میدهد و پیشبینی میشود که تا سال ۲۰۲۰ به چهارمین علت ناتوانی تبدیل شود.تحقیقات نشان دادهاند که التهاب مزمن میتواند به توسعه سرطان منجر شود. مطالعات اپیدمیولوژیک عفونتهای مزمن و التهاب را به عنوان عوامل خطر عمده برای انواع مختلف سرطان شناسایی کردهاند و تخمین زده شده است که این عوامل زمینهساز ۱۵ تا ۲۰ درصد از مرگهای ناشی از سرطان هستند.
درمانهای موجود
برای درمان اختلالات التهابی، چندین کلاس دارو مانند کورتیکواستروئیدها، NSAIDs و بیولوژیکها وجود دارد. اگرچه این داروها مؤثر هستند، اما هر یک دارای عوارض جانبی قابل توجهی نیز هستند. کورتیکواستروئیدها ممکن است عوارض جدی مانند فشار خون بالا و افزایش حساسیت به عفونت ایجاد کنند. NSAIDs نیز ممکن است منجر به زخمهای گوارشی و خونریزی شوند.
اهداف ضد التهابی
زنجیرههای التهاب منابعی برای اهداف مولکولی هستند که با مهار آنها میتوان خروجی زنجیره یا مسیر را مسدود کرد. اهداف اصلی ضد التهابی شامل آنزیمها (COX-1, COX-2)، سیتوکینها و گیرندههای سیتوکینی (TNF-a, IL-1b) هستند. همچنین فاکتورهای رونویسی مانند NF-kB نیز به عنوان اهداف مولکولی التهاب شناخته شدهاند.
ترکیبات طبیعی
ترکیبات طبیعی یا ترکیبات مشتق شده از آنها تنوع ساختاری بالایی دارند که معمولاً در ترکیبات سنتزی دیده نمیشود. بر اساس گزارشها، ۶۰ درصد از موجودات شیمیایی جدید مشتق شده یا مبتنی بر محصولات طبیعی هستند. این محصولات نقش مهمی در کشف داروهای جدید برای درمان بیماریهای انسانی دارند.محصولات طبیعی امید زیادی برای شناسایی ترکیبات بیواکتیو و توسعه آنها به داروهایی برای درمان بیماریهای التهابی ارائه میدهند. گیاهان اساس بسیاری از سیستمهای دارویی سنتی بودهاند و همچنان درمانهای جدیدی را برای بشر فراهم میکنند.
آلکالوئیدها با اثرات ضد التهابی
- تریپتانترین (Tryptanthrin):
- یک آلکالوئید ایندولوکینازولین که از Isatis tinctoria استخراج شده است.
- این ترکیب COX-2 را مهار کرده و اثرات ضد التهابی را با کاهش بیان NO، PGE2 و iNOS در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده نشان میدهد.
- تأثیرات درمانی در مدلهای کولیت و درماتیت تماسی تحریککننده دارد.
- روتاکارپین (Rutaecarpine):
- موجود در Evodia rutaecarpa، این ترکیب PGE2 را در سلولهای RAW 264.7 تحت تأثیر LPS مهار میکند.
- فعالیت ضد التهابی آن از طریق کاهش بیان COX-2 و نشان دادن اثرات مثبت در برابر ادم ناشی از کاراژینان تأیید شده است.
- د هیدروئودیمین (Dehydroevodiamine):
- یک ترکیب فعال دیگر از Evodia rutaecarpa که همچنین PGE2 و بیان COX-2 را مهار میکند و به خواص ضد التهابی آن کمک میکند.
- اودیمین (Evodiamine):
- از Evodia rutaecarpa استخراج شده و بیان NO و iNOS را در سلولهای میکروگلیال سرکوب میکند و پتانسیل درمانی برای بیماریهای آلرژیک دارد.
- سینومنین (Sinomenine):
- از Sinomenium acutum استخراج شده و تکثیر فیبروبلاستها و لنفوسیتها، همچنین بیان TNF-a و IL-1b را در مدلهای آرتریت مهار میکند.
- فانگچینولین (Fangchinoline):
- از Stephania tetrandrae استخراج شده و اثرات ضد التهابی بر روی ادم گوش موش ناشی از روغن کروتون دارد.
- تتراندرین (Tetrandrine):
- همچنین از Stephania tetrandrae، این ترکیب NO، PGE2 و سیتوکینهای پیشالتهابی را مهار کرده و بر فعالسازی NF-kB تأثیر میگذارد.
- برابرین (Berberine):
- یک آلکالوئید پروتوبربرین که در Berberis و Coptis یافت میشود، معروف به مهار فعالیت ترانسکریپشن COX-2، کاهش سطوح سیتوکینها و اثرات ضد التهابی در مدلهای مختلف.
- پیپرلاکتام S (Piperlactam S):
- از Piper kadsura استخراج شده و مهاجرت ناشی از مکمل 5a را سرکوب کرده و اثرات ضد التهابی بر روی مهاجرت سلولی نشان میدهد.
- برکین (Brucine) و برکین N-Oxide (Brucine N-Oxide):
- از دانههای Strychnos nux-vomica استخراج شده و هر دو فعالیت ضد التهابی قابل توجهی در آزمایشهای ادم ناشی از کاراژینان نشان میدهند.
- آلکالوئیدهای β-کاربولین (β-Carboline Alkaloids):
- از Melia azedarach استخراج شدهاند و فعالیت مهاری بر روی iNOS، تولید PGE2 و اتصال DNA NF-kB دارند.
اسیدهای چرب
اسید آلفا-لینولنیک (α-Linolenic Acid):
یک اسید چرب چندغیراشباع که اثرات مهاری بالقوهای بر روی COX-2 و بیوسنتز پروستاگلاندینها دارد. این ترکیب به عنوان یکی از قویترین مهارکنندههای COX-2 شناخته شده است.
اسید دوکوزاهگزانوئیک (Docosahexaenoic Acid):
این اسید چرب نیز اثرات ضد التهابی را نشان میدهد و به عنوان مهارکننده COX-2 عمل میکند.
اسید ایکوزاپنتانوئیک (Eicosapentaenoic Acid):
یک اسید چرب دیگر که فعالیتهای ضد التهابی مشابهی دارد و در مهار COX-2 مؤثر است.
اسید 5-thia-8,11,14,17-eicosatetraenoic:
این ترکیب نیمهسنتزی قویترین مهارکننده COX-2 با نسبت COX-2/COX-1 برابر با 0.2 است و فعالیت آن بیشتر از پیشساز خود، اسید ایکوزاپنتانوئیک است.
در مقایسه طول زنجیرههای اسیدهای چرب، آنهایی که بیش از 20 اتم داشتند، به عنوان مهارکننده شناخته شدند، در حالی که آنهایی که کمتر از 16 اتم داشتند، غیرفعال بودند.
مخلوطی از اسیدهای چرب (لینولئیک، اولئیک و استئاریک) نیز فعالیت قابل توجهی علیه COX-2 نشان داد (IC50 برابر با 6.7 میکرو مول) و در برابر COX-1 غیرفعال بود.
دو اسید چرب (S)-کوریولیک اسید (13-(S)-hydroxy-9Z,11E-octadecadienoic acid) (22) و (7)-گلیسرول 1-monolinolate از Hernandia ovigera اثرات مهاری قویتری بر روی COX-2 نسبت به استاندارد ترانسرسوراترول (IC50 برابر با 0.30 میکرو مول) نشان دادند.
یک اسید چرب جدید مشتق از اسید لینولئیک، به طور قابل توجهی بیان ژنهای پروالتهابی را در ماکروفاژهای تحریکشده با LPS مهار کرد و از طریق مسدود کردن مسیرهای NF-kB و پروتئین فعالکننده-1 (AP-1) عمل کرد.
آمید هیدرولاز اسید چرب (FAAH) یک آنزیم هیدرولیتیک است که نقش مرکزی در تنظیم سطوح N-acylethanolamine (NAE) اندوژن ایفا میکند. NAEها آمیدهای اسید چرب هستند که از پیشساز N-acylated phosphatidylethanolamine مشتق شدهاند و تقریباً به مدت 50 سال است که با فعالیت ضد التهابی در پستانداران شناخته شدهاند.
NAEهایی مانند NAE 16:0 و NAE 18:2 نمونههای نمایندهای هستند که بیشترین فراوانی را دارند و در دانههای خانواده Leguminosae یافت میشوند. NAE 16:0 به عنوان یک عامل ضد التهابی عمل میکند و به نظر میرسد فعالیت اندوکابینوئیدی را با کاهش آنزیم FAAH تنظیم کند.
استروئیدها
متیل آنتسینات L (Methyl Antcinate L):
یک ترکیب جدید از نوع ارگوستان که از Antrodia salmonea استخراج شده است. این ترکیب اثرات ضد اکسیداتیو بر تولید گونههای اکسیژن واکنشپذیر (ROS) و NO در نوتروفیلها و سلولهای میکروگلیال دارد.
آنتسین M (Antcin M):
دیگر ترکیب فعال از Antrodia salmonea که به طور قابل توجهی تولید NO ناشی از LPS و IFN-g را مهار میکند و در این زمینه قویتر از L-NAME، یک مهارکننده غیر اختصاصی NOS است.
متیل آنتسینات K (Methyl Antcinate K):
این ترکیب نیز اثرات مشابهی دارد و در مهار تولید NO در نوتروفیلها و سلولهای میکروگلیال مؤثر است.
گوگولسترول (Guggulsterol):
از صمغ Commiphora mukul استخراج شده و اثر مهاری بر روی پاسخ تکثیری PBMC در آزمایشهای تکثیر لنفوسیت میتوژنیک و واکنش مختلط لنفوسیت دارد. این ترکیب همچنین باعث کاهش سطوح IFN-g، IL-12، TNF-a، IL-1b و NO میشود.
این استروئید فعالیت ضد التهابی قابل توجهی دارد و فعالسازی NF-kB را مهار کرده و بیان ژنهای التهابی مانند COX-2 و متالوپروتئیناز ماتریکس (MMP)-9 را کاهش میدهد.
نریدینون A (Neridienone A):
یک استروئید پرگنان که از Nerium oleander به دست آمده و فعالیت مهاری قوی علیه مولکول چسبندگی بینسلولی (ICAM-1) در خط سلولی انسانی A549 دارد، هرچند که فعالیت ضعیفی علیه رشد سلولی A549 نشان میدهد.
ترپنها
ترپنوییدهای جدید:
چهار ترپنویید جدید از نوع انت-اکوران که از برگهای Croton tonkinensis و پنج ترپنویید انت-اکوران از قسمتهای هوایی Isodon excisus استخراج شدهاند. این ترکیبات به طور قوی فعالیت NF-kB و تولید NO را در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS مهار کردند. اثرات مهاری این ترکیبات بسیار قویتر از کنترل مثبت، پارثنولید (IC50 برابر با 2.34 و 2.01 میکرو مول برای فعالسازی NF-kB و تولید NO) و آمینوگوانیدین (IC50 برابر با 32.17 میکرو مول برای تولید NO) بود.
استات تاراکسترول (Taraxasteryl Acetate):
این ترکیب که از Pluchea sagittalis استخراج شده، بر روی H2O2، PMA و ROS ناشی از fMLP فعالیت نشان میدهد و اثرات ضد التهابی موضعی قویتری نسبت به ایندومتاسین در ادم گوش موش ناشی از AA، روغن کروتون و PMA دارد.
آگنوسید (Agnuside):
یک گلیکوزید ایریدوئیدی که از Vitex peduncularis استخراج شده و مهار انتخابی COX-2 بیشتری نسبت به آسپرین (IC50 برابر با 0.058 میلیگرم در میلیلیتر) دارد.
گلیکوپروتئین لانواستانی:
این گلیکوزید تریپتن جدید که از میوههای Fomitopsis pinicola استخراج شده، اثر مهاری قویتری بر روی آنزیم COX-2 نسبت به ایندومتاسین (IC50 برابر با 0.60 میکرو مول) دارد و اثر ضعیفی بر روی COX-1 نشان میدهد.
سوگیول (Sugiol):
یک دیترپن که از پوست Calocedrus formosana استخراج شده و تولید ROS، pro-IL-1b، IL-1b و TNF-a را مهار کرده و فعالسازی MAPKs شامل ERK، JNK و p38 را در ماکروفاژهای J774A.1 تحریکشده سرکوب میکند.
تریپتولید (Triptolide) و تریپدیولید (Tripdiolide):
این اپوکسیهای دیترپن که از Tripterigium wilfordii استخراج شدهاند، بیان ژنهای COX-2، iNOS و IL-1b را در ماکروفاژهای تحریکشده با LPS کاهش میدهند.
سلسترول (Celastrol):
یک تریپتن جدید که به عنوان یک عامل ضد التهابی در مدلهای حیوانی آرتریت، لوپوس، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و بیماری آلزایمر مورد بررسی قرار گرفته است. این ترکیب فعالیت TNF-a را مهار کرده و اثرات ضد التهابی قابل توجهی نشان میدهد.
آلکالوئیدهای سسکوییترپن لاکتون (Sesquiterpene Lactones):
این ترکیبات فعال گیاهان دارویی متعلق به خانواده Asteraceae هستند که برای قرنها برای درمان التهاب و آرتریت استفاده شدهاند.
پارتنولید :
این ترکیب غالب در گیاه دارویی بابونه گاوی است که مسئول اثرات ضد التهابی آن است.
کاستونولید (Costunolide):
از مگنولیا استخراج شده و تولید NO را با کاهش بیان iNOS مهار میکند.
هلنالن (Helenalin):
از آرنیکا استخراج شده و فعالیت ضد التهابی نشان میدهد.
اسیدهای اولئانولیک و اورسولیک و آنالوگهای آنها
اسید اولئانولیک (Oleanolic Acid) و اسید اورسولیک (Ursolic Acid):
این دو ترکیب تریپتنهای فراوانی در دنیای گیاهان هستند و بخشی جداییناپذیر از رژیم غذایی انسان به شمار میروند. اسید اورسولیک از Plantago major استخراج شده و اثر مهاری قابل توجهی بر آنزیم COX-2 دارد، با نسبت انتخابپذیری COX-2/COX-1 برابر با 0.6.
اسید اولئانولیک فعالیت کمتری نسبت به اسید اورسولیک دارد اما نسبت فعالیت مشابهی (0.8) نشان میدهد. اسید اورسولیک همچنین COX-2 را در سلولهای اپیتلیالی پستانی و دهانی انسان تحریکشده با PMA مهار میکند.
فعالیت ضد التهابی در vivo اسید اورسولیک بیشتر از اسید اولئانولیک و ایندومتاسین است. همچنین، اسید اولئانولیک اثرات مهاری بر ادم پا ناشی از کاراژینان و آرتریت ناشی از فرمالین نشان داده است.
اسید اولئانونیک (Oleanonic Acid):
این ترکیب 3-اکسو آنالوگ اسید اولئانولیک است که از گالهای Pistacia terebinthus استخراج شده و فعالیت مهاری علیه التهاب ناشی از 12-deoxyphorbol-13-phenylacetate (DPP)، 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)، برادی کینین و فسفولیپاز A2 دارد. این ترکیب تولید LTB4 را در لکوسیتهای پریتونئال رت با IC50 برابر با 17 میکرو مول مهار میکند.
تحقیقات انجام شده:
تحقیقات انجام شده توسط هوندا و همکاران، انواع مختلف آنالوگهای تریپتن از نوع اولئان و اورسان را سنتز کرده و تأثیرات آنها بر تولید NO ناشی از IFN-g در ماکروفاژهای موش را بررسی کردند. از میان مشتقات جدید، مولکول 58 بالاترین فعالیت را نشان داد.
مشتقات با گروههای الکترونکشنده در موقعیت C-2 در حلقه A، مانند آنالوگ 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9(11)-dien-28-oic acid (CDDO) (60)، بالاترین فعالیت را نشان دادند (IC50 برابر با 0.4 نانومول).
مطالعات نشان میدهد که تغییرات در حلقه A و C میتواند بر فعالیت ترکیبات تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، گروههای الکترونکشنده در C-2 باعث افزایش قدرت میشوند، در حالی که گروههای الکتروندهنده قدرت را کاهش میدهند.
در نهایت، CDDO در جولای 2008 وارد مرحله آزمایش بالینی مرحله اول توسط NCI برای درمان تومورهای متاستاتیک یا غیرقابل جراحی شد.
اسید بتولینیک و آنالوگهای آن
اسید بتولینیک (Betulinic Acid) :
یک تریپتن از نوع لوپانی است که به طور گستردهای در دنیای گیاهان توزیع شده است. این ترکیب دارای فعالیتهای بیولوژیکی متعددی از جمله ضدسرطانی، ضد HIV و ضد مالاریا است. اسید بتولینیک و مشتقات آن به ویژه فعالیتهای ضد HIV و سیتوتوکسیستی را علیه انواع مختلف خطوط سلولی توموری نشان دادهاند.
فعالیت ضد التهابی:
اسید بتولینیک همچنین فعالیت ضد التهابی قابل توجهی در مدلهای مختلف درونتنی و برونتنی دارد. این ترکیب میتواند PLA2 و سنتاز PG گاوی را مهار کرده و فعالسازی NF-kB ناشی از TNF-a، PMA، دود سیگار، اوکادیک اسید، IL-1 و H2O2 را سرکوب کند. بیان ژنهای وابسته به NF-kB مانند COX-2 و MMP-9 نیز تحت تأثیر قرار میگیرد.
اسید بتولینیک نسبت به COX-2 انتخابپذیری بیشتری نسبت به COX-1 دارد و سطح شیمیوتاکتیک نوتروفیل القا شده توسط سیتوکینها را در ماکروفاژهای تحریکشده کاهش میدهد.
آنالوگهای اسید بتولینیک:
هوندا و همکاران انواع مختلف آنالوگهای اسید بتولینیک را برای فعالیت مهاری NO در سلولهای RAW تحریکشده با IFN-g سنتز کردند. آنالوگهای 75 تا 84 با عملکرد سیانوئنون در حلقه A فعالیت بالایی نشان دادند.
به طور خاص، آنالوگ 82 به طور قابل توجهی قویتر از هر دو اسید بتولینیک و CDDO بود و باعث تحریک قابل توجه آنزیم هِم اکسیژناز-1 شد.
مطالعات SAR نشان میدهد که برای مهار NO، وجود عملکرد سیانوئنون در حلقه A ضروری است و تغییرات در C-17 تأثیری بر قدرت در آزمایش سلولی RAW نداشت.
اسیدهای بوسولیک
اسیدهای بوسولیک (Boswellic Acids):
گونههای بوزولیا به طور سنتی برای درمان بیماریهای التهابی مزمن استفاده میشوند. دادههای تجربی از مدلهای حیوانی و مطالعات با شرکتکنندگان انسانی پتانسیل عصارههای گونههای بوزولیا را برای درمان نه تنها التهاب بلکه سرطان نیز تأیید کردهاند.
تحقیقات گستردهای در 30 سال گذشته اجزای فعال عصارهها را شناسایی کرده است که شامل BA و مشتقات آن مانند 3-O-acetyl-b-boswellic acid ، 11-keto-b-boswellic acid و 3-O-acetyl-11-keto-b-boswellic acid (AKBA هستند.
تحقیقات نشان دادهاند که BAs سنتز LT را مهار کرده و به عنوان اصول ضد التهابی گونههای بوزولیا عمل میکنند. AKBA به عنوان مؤلفه فعالترین شناسایی شده و توانسته سنتز LT را مهار کند.
در مدلهای حیوانی التهاب، BA به عنوان یک مکمل مؤثر در کاهش آرتریت ناشی از آلبومین سرم گاوی گزارش شده است. پتانسیل ضد آرتریتی BAs نتیجه فعالیت ضد التهابی آن است که از طریق مهار NF-kB، COX-2 و 5-LOX صورت میگیرد.
مطالعات بالینی نشان دادهاند که عصاره استاندارد بوزولیا تأثیر مثبت بر روی درد زانو و توانایی حرکتی بیماران مبتلا به آرتروز دارد. همچنین، در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو، عصاره الکلی B. serrata بهبود قابل توجهی را نشان داد.
پلیفنولها
فلاونوئیدها
فلاونوئیدها، یک کلاس اصلی از ترکیبات پلیفنولی هستند که به طور گستردهای در دنیای گیاهان توزیع شدهاند و دارای اثرات ضد التهابی جالبی هستند.
لوتئولین (Luteolin) و کورسیتین (Quercetin) :
این ترکیبات تولید TNF-a و IL-6 را در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS مهار میکنند. لوتئولین همچنین تولید TNF-a در vivo را مهار کرده و ادم گوش ناشی از PMA و اکسازولون را کاهش میدهد.
کائمفرول (Kaempferol) :
این ترکیب به همراه لوتئولین و کورسیتین اثر مهاری قابل توجهی بر MMP-9 و MMP-2 نشان میدهد. لوتئولین همچنین فسفریلاسیون تیروزین پروتئین، بیان ژنهای وابسته به NF-kB و تولید سیتوکینهای پروالتهابی را در ماکروفاژهای موشی سرکوب میکند.
بایکالین (Baicalin) و وگنین (Wogonin) :
این ترکیبات که از ریشههای Scutellaria baicalensis استخراج شدهاند، بایکالین تجمع واسطههای اکسیژن واکنشپذیر و چسبندگی نوتروفیلها را کاهش میدهد. وگنین تولید NO و PGE2 و القای iNOS و COX-2 را در سلولهای RAW فعالشده با LPS مهار میکند.
ژنیستئین (Genistein) :
یک ایزوفلاونوید که تولید PGE2 را در ماکروفاژهای پریتونئال رت مهار میکند و همچنین TNF-a و IL-6 را در سلولهای RAW 264.7 سرکوب میکند.
نارنجنین (Naringenin) :
از گروه فلاوانونها، این ترکیب فعالیت مهاری متوسطی بر TNF-a نشان میدهد، در حالی که اریودیکتیول (Eriocitrin) و هسپرتین (Hesperetin) نیز تولید TNF-a را مهار میکنند.
پاندوراتیین A (Panduratin A) :
یک چالکون استخراج شده از Kaempferia pandurata که تولید NO و PGE2 را از سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS به شدت مهار کرده و بیان iNOS و COX-2 را سرکوب میکند.
جمیکالکون A (Gemichalcone A) و B (Gemichalcone B) :
این ترکیبات که از Hypericum geminiflorum استخراج شدهاند، آزادسازی β-گلوکورونیداز و هیستامین را مهار میکنند.
آپیژنین (Apigenin) :
این ترکیب تولید NO و PGE2 را با سرکوب بیان iNOS و COX-2 در سلولهای BV-2 مهار میکند. آپجنین همچنین فعالیت TNF-a را کاهش داده و تولید سیتوکینهای پروالتهابی IL-1b، IL-8 و TNF-a را مهار میکند.
لیگنان ها
A. لیگنانهای استخراجشده از گیاهان
لیگنانها، ترکیباتی هستند که به طور گستردهای در دنیای گیاهان وجود دارند و دارای اثرات ضد التهابی قابل توجهی هستند.
وورنسید IV (Woorenoside IV) :
این لیگنان که از ریشههای Coptis japonica استخراج شده، تولید TNF-a و NO را مهار کرده و تکثیر لنفوسیتها را که توسط سیگنالهای التهابی تحریک میشود، کاهش میدهد. اثرات این ترکیب بر روی تولید TNF-a در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS قویتر از کنترل مثبت، پنتوکسیفیلین (IC50 برابر با 247 میکرو مول) و کمتر از پردنیزولون (IC50 برابر با 25.4 میکرو مول) است.
ساچینون (Sauchinone) :
این ترکیب که از ریشههای Saururus chinensis استخراج شده، تولید NO را در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS مهار کرده و فعالسازی NF-kB را که نقش مهمی در بیان iNOS دارد، جلوگیری میکند. ساچینون همچنین بیان ژنهای iNOS، TNF-a و COX-2 را سرکوب میکند.
دیفیلین استیلاپیوسید (Diphyllin Acetylapioside) :
این لیگنان که از Haplophyllum hispanicum استخراج شده، فعالیت مهاری بر روی آنزیم 5-LOX دارد.
ماناسانتین A (Manassantin A) و B (Manassantin B) :
این ترکیبات که از Saururus chinensis استخراج شدهاند، فعالیت مهاری قوی علیه فعالسازی NF-kB ناشی از TNF-a در سلولهای HeLa نشان میدهند.
سیبیلنون (Sibyllenone):
یک دیاسترهامر از اوکوبولنونه که از پوست ساقه Ocotea bullata استخراج شده و مهار قوی آنزیم 5-LOX با IC50 برابر با 18.6 میکرو مول دارد.
آرکتیژنین (Arctigenin) :
این ترکیب تولید MAPKهای ERK1/2، p38 و JNK را در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS مهار کرده و تولید TNF-a و فعالسازی NF-kB را نیز مسدود میکند.
گارسینیلاپتون M (Garcinielliptone M) :
یک فلوروجلوسینول جدید که از دانههای Garcinia subelliptica استخراج شده و اثرات مهاری قابل مقایسهای بر آزادسازی β-گلوکورونیداز و هیستامین از سلولهای ماست پریتونئال رت دارد.
آرزانول (Arzanol) :
این ترکیب که از Helichrysum italicum استخراج شده، تولید IL-1b و TNF-a را مهار کرده و به میزان کمتری IL-6، IL-8 و PGE2 را نیز تحت تأثیر قرار میدهد.
هایپریسین (Hypericin) :
یک ناپتوئیدانتراون که از H. perforatum استخراج شده و فعالسازی NF-kB ناشی از PMA و TNF-a را مهار میکند.
کنفولون (Knipholone) :
یک آنتراکوئینون که از ریشههای Kniphofia foliosa استخراج شده و متابولیسم LT را در آزمایش خون انسانی به طور انتخابی مهار میکند.
مائسانین (Maesanin) :
یک بنزوکینون جایگزین که از میوههای Maesa lanceolata استخراج شده و به شدت آنزیم 5-LOX را مهار میکند.
فنیلپروپانوئیدها :
این ترکیبات که از گیاهان خانواده Illicium استخراج شدهاند، آزادسازی هیستامین ناشی از A23187 را به طور قابل توجهی مهار کرده و سطح TNF-a را کاهش میدهند.
اکتئوسید (Acteoside) :
یک گلیکوزید فنیلپروپانوئیدی که از Buddleja officinalis استخراج شده و آزادسازی NO را در سلولهای RAW 264.7 تحریکشده با LPS به شدت مهار میکند.
رسوراترول (Resveratrol):
یک استیل بنزن که برای اولین بار در سال 1940 از ریشههای Veratrum grandiflorum جدا شد و دارای دو ایزومر است: ترانس-رسوراترول و سیس-رسوراترول. این ترکیب فعالیت ضد التهابی قوی دارد و تولید TNF-a و NO را در سلولهای میکروگلیال سرکوب میکند.
دیاریلهپتانوییدها
زردچوبه (Curcuma longa):
زردچوبه به عنوان یک ادویه در شبه قاره هند برای قرنها استفاده شده است. عصاره ریزومهای C. longa شامل کورکومین (Curcumin) ، دمتوکسیکورکومین (Demethoxycurcumin) و بیسدمتوکسیکورکومین (Bisdemethoxycurcumin) میباشد.
کورکومین:
این ترکیب به عنوان یک عامل ضد التهابی در آیورودا شناخته شده است و دارای مکانیزمهای مختلفی برای اثرات ضد التهابی است. کورکومین تولید IL-12 را مهار کرده و تکثیر سلولهای T و تمایز Th1 را کاهش میدهد. همچنین، این ترکیب تولید TNF-a و MMP-13 را در سلولهای غضروفی انسان و SW1353 سرکوب میکند.
کورکومین به طور قابل توجهی افزایش IL-1b و TNF-a را در التهاب مزمن در رتها مهار کرده است. مطالعات بالینی نشان دادهاند که کورکومین به خوبی تحمل میشود و عوارض جانبی ندارد.
در یک مطالعه بالینی، اثرات کورکومین به عنوان یک عامل ضد روماتیسمی با فعالیت فنلبیوتازون مقایسه شد و نشان داد که کورکومین فعالیت مشابهی دارد. همچنین، کورکومین به بهبود نتایج بالینی بیماران مبتلا به پانکراتیت مزمن کمک میکند.
آنالوگهای کورکومین:
تحقیقات نشان دادهاند که آنالوگهای پیرازول و ایزواکسازول کورکومین فعالیت مهاری بر COX-1/COX-2 و فعالیت آنتیاکسیدانی دارند. آنالوگ پیرازول افزایش COX-1 را کمی بیشتر کرده و مهار COX-2 را دو برابر افزایش داد.
تحقیقات همچنین نشان دادهاند که آنالوگهای دیاریلهپتانویید مانند اوگرونین (Oregonin) تأثیرات قویتری نسبت به کورکومین بر روی تولید PGE2 دارند.
دیاریلهپتانوییدها
کپسایسین (Capsaicin) :
کپسایسین، اصلیترین ترکیب تند در فلفل کاین، در سال 1846 جدا شد و به عنوان تسکین فوری برای دندان درد معرفی گردید. این ترکیب باعث ورود کلسیم به داخل سلولها میشود و نوروتیپهای مختلفی مانند ماده P و پپتیدهای مرتبط با ژن کلسیتونین را آزاد میکند که در التهاب نورژنی نقش دارند. کپسایسین به عنوان یک پماد موضعی برای دردهای نوروپاتیک و آرتروز استفاده میشود.
دیگر ترکیبات
- آنتروکامفین (Antrocamphin) (238):
این ترکیب تولید سوپر اکسید را در نوتروفیلها مهار میکند. - آنتسین A (Antcin A) و آنتسین (Antcin B) :
این ترکیبات نیز تولید سوپر اکسید را در نوتروفیلها مهار کرده و اثرات بهتری نسبت به ایبوپروفن دارند. - مانوآلاید (Manoalide) :
این ترکیب که از اسفنج Luffariella variabilis استخراج شده، به طور غیرقابل برگشت آنزیم PLA2 را مهار میکند. - دیسیدین (Dysidine) :
این ترکیب که از اسفنج Dysidea استخراج شده، به طور قابل توجهی آنزیم PLA2 انسانی را مهار کرده و اثرات قویتری نسبت به مانوآلاید دارد. - کاکوسپونژونولیدها (Cacospongionolides B
این ترکیبات که از اسفنج Fasciospongia cavernosa استخراج شدهاند، مهار خاصی علیه PLA2 انسانی نشان میدهند.
اسکالرادیال (Scalaradial) :
این ترکیب که از اسفنج Cacospongia استخراج شده، به طور انتخابی sPLA2 را مهار میکند و همچنین بر روی تکثیر سلولهای HL-60 تأثیر دارد.
کاروتنوئیدها
استازانتین (Astaxanthin) :
یک رنگدانه کاروتنوئیدی قرمز-نارنجی است که میتواند فرآیندهای التهابی را با مسدود کردن بیان ژنهای پروالتهابی مهار کند. این ترکیب تولید NO و PGE2 و سیتوکینهای پروالتهابی TNF-a و IL-1b را مهار میکند. استازانتین همچنین اثرات ضد التهابی موضعی وابسته به دوز را با سرکوب تولید NO، PGE2 و TNF-a نشان میدهد. در بیماران مبتلا به آسم، استازانتین به تنهایی یا در ترکیب با جینگکولید B میتواند فعالسازی سلولهای T را سرکوب کند.این ترکیبات طبیعی دریایی نشاندهنده پتانسیل بالای درمانی در مدیریت بیماریهای التهابی هستند.
منابع
1.Gautam R, Jachak SM. Recent developments in anti‐inflammatory natural products. Medicinal research reviews. 2009 Sep;29(5):767-820.
2.Azab A, Nassar A, Azab AN. Anti-inflammatory activity of natural products. Molecules. 2016 Oct 1;21(10):1321.
3.Nunes CD, Barreto Arantes M, Menezes de Faria Pereira S, Leandro da Cruz L, de Souza Passos M, Pereira de Moraes L, Vieira IJ, Barros de Oliveira D. Plants as sources of anti-inflammatory agents. Molecules. 2020 Aug 15;25(16):3726.
4.Ambriz-Pérez DL, Leyva-López N, Gutierrez-Grijalva EP, Heredia JB. Phenolic compounds: Natural alternative in inflammation treatment. A Review. Cogent Food & Agriculture. 2016 Dec 31;2(1):1131412.
5.Mohammed MS, Osman WJ, Garelnabi EA, Osman Z, Osman B, Khalid HS, Mohamed MA. Secondary metabolites as anti-inflammatory agents. J Phytopharmacol. 2014;3(4):275-85.
6.Sychrová A, Koláriková I, Žemlička M, Šmejkal K. Natural compounds with dual antimicrobial and anti-inflammatory effects. Phytochemistry reviews. 2020 Dec;19:1471-502.
ویدئو معرفی و آشنایی بیشتر با هلدینگ گیاه کالا
درخواست مشاوره
